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对许多人来说，阿尔茨海默氏病的家族史就像是头顶上悬着一团不祥的乌云。但透过云层出现了一丝微弱的光：科学家们发现了第二个本应在 40 岁出头时出现阿尔茨海默氏症症状但没有出现的人。
该病例与另一名几年前被确认患有基因突变的病例一起出现，该基因突变被认为在延迟她自身潜在的阿尔茨海默氏症病理学迹象方面发挥了作用。
这位最近描述的哥伦比亚男子并没有在他的鼎盛时期接受改变生活的诊断，而是继续工作，直到他在 60 多岁退休，直到几年后，在 67 岁时，才出现认知能力下降的最初迹象。
脑部扫描显示他的大脑已经萎缩，并充满了这种疾病的经典分子特征：大量被称为淀粉样斑块的粘性蛋白质团块，以及另一种称为 tau 的蛋白质的一些打结缠结。这些聚集体通常见于严重痴呆症患者。然而，这个人以某种方式抵抗阿尔茨海默病的时间比任何人预期的要长得多。
事实证明，除了预示他的诊断的遗传变异外，该男子还在另一个基因中携带了一个罕见的变异，该基因编码一种叫做 reelin 的蛋白质，这种蛋白质似乎使他在二十多年的时间里免于患上阿尔茨海默氏病。
在他大脑的一小部分特定区域，神经元参与记忆和导航，该男子的缠结 tau 蛋白水平非常低。就好像遗传彩票给了他一种保护性蛋白质，可以在这个通常很早就死于这种疾病的关键大脑区域阻止阿尔茨海默病。
虽然目前对卷轴蛋白在阿尔茨海默病中的作用知之甚少，但由哥伦比亚神经学家 Francisco Lopera 领导的一组研究人员进行的动物实验表明，卷轴蛋白的突变形式也阻止了 tau 蛋白在小鼠大脑神经元周围打结。该团队的研究结果发表在《自然医学》上。
没有参与这项研究的神经科学家凯瑟琳·卡佐罗夫斯基 (Catherine Kaczorowski)告诉 《自然》杂志，阅读这篇论文“让我手臂上的汗毛都竖起来了”。
“这是寻求阿尔茨海默病新疗法的重要新途径，”密歇根大学安娜堡分校的研究员 Kaczorowski说。
希望通过研究 reelin 如何与阿尔茨海默氏症的蛋白质相互作用并保护其控制的神经元，研究人员可能会找到一种方法来增强所有形式的阿尔茨海默氏症的恢复力，而不仅仅是那些继承了其保护性变体的人。
尽管正是来自 Lopera在哥伦比亚追踪了近 40 年的家庭，我们才了解到很多关于阿尔茨海默病的信息。在这个男人的大家庭中，跨越几十年、几代人和大约 6,000 人，许多人都有一个共同的突变，导致阿尔茨海默氏症在中年早期发作。
它通常被称为Paisa 突变，以纪念哥伦比亚安蒂奥基亚地区的突变，这些突变提供了他们的血液、身体和大脑来帮助研究。
正如记者珍妮·艾琳·史密斯 (Jennie Erin Smith)在 2019 年为 Undark 所写的那样，阿尔茨海默氏症的研究“在很大程度上依赖于具有早发性遗传形式的疾病的家庭，以了解其进展并测试可能会中断它的疗法。”
在最新的研究中，哥伦比亚麦德林安蒂奥基亚大学的 Lopera 及其同事分析了大约 1,200 名哥伦比亚亲属的临床和遗传数据。他们在这名保持认知完整的男子以及他的妹妹身上发现了这种极其罕见的新变种，后者比她的哥哥受到的保护更少，并且在几年前就去世了。
2019 年，Lopera 和他的同事报告了另一例携带 Paisa 突变的女性，她直到 70 多岁才表现出认知能力下降的迹象——比突变携带者的预期晚了大约 30 多年。研究表明，她整个大脑中的 tau 蛋白水平也异常低，但她对阿尔茨海默氏症的恢复能力归因于另一个基因的不同突变：APOE。
研究人员认为，变体 reelin 和 APOE 蛋白之间可能存在一些重叠或相互作用，这可以解释它们的保护作用，但也可能是其他遗传变体也起作用。目前，Lopera 及其同事表示，他们的发现仅有助于形成有关阿尔茨海默氏病的新假设。
研究人员总结说，如果及时开发出利用 reelin 信号通路的治疗方法，它们“可能对 tau 病理学和神经变性的抵抗力以及对阿尔茨海默病认知衰退和痴呆的恢复力产生深远的治疗影响” 。
该研究已发表在《自然医学》上。
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